Explicação:

O metabolismo de fármacos compreende o conjunto de reações enzimáticas que biotransformam fármacos e outros compostos estranhos (xenobióticos) em metabólitos de polaridade crescente, para que sejam excretados pela urina10. O metabolismo desempenha, assim, um importante papel na eliminação de fármacos, e impede que estes compostos permaneçam por tempo indefinido no nosso organismo.

As reações metabólicas são divididas em fase 1 (oxidação, redução e hidrólise) e fase 2 (conjugação). Os produtos de degradação (metabólitos), por sua vez, podem ser inativos ou ativos. Em relação ao fármaco de origem, os metabólitos ativos podem agir por mecanismos de ação similares ou diferentes, ou até mesmo por antagonismo. O conhecimento da cinética da formação dos metabólitos ativos é importante não apenas para previsão do resultado terapêutico, mas também para explicar a toxicidade de um dado fármaco12.

Podemos imaginar que, durante o curso de um tratamento, uma variedade de metabólitos circulantes, ativos ou inativos, bioformados em diferentes quantidades e velocidades relativas, estará presente em indivíduos que fazem uso de medicamentos. Fica claro que a capacidade metabólica de cada indivíduo influencia grandemente esta complexa cinética e pode resultar em diferentes respostas terapêuticas. Além disso, o uso crônico de medicamentos pode induzir alterações da função hepática de determinado paciente, resultando em indução enzimática, em que a atividade metabólica se torna exacerbada, ou, contrariamente, de inibição da função enzimática hepática10.

Como o fígado é o principal órgão metabolizador (incluindo a geração de metabólitos ativos ou tóxicos, depuração, interações farmacológicas e variabilidade individual), a depuração hepática é o principal alvo da otimização da farmacocinética de uma série de compostos13. O bloqueio, ou mesmo a promoção do metabolismo, podem ser manipulados no sentido de obter fármacos com perfis farmacológicos mais favoráveis. Como veremos adiante, diversas vantagens surgem destas abordagens. A redução do número de metabólitos ativos, por ex., favorece uma cinética mais previsível e reduz a variabilidade individual, na medida em que a depuração metabólica dá lugar à depuração renal.