A hipótese monoaminérgica explica que a depressão é causada pelo baixos níveis de serotonina e noradrenalina, essa hipótese foi feita a partir de observação. No século XIX, a administração de medicamentos que continham a substância reserpina (um alcalóide da rauwolfia que atua nas terminações nervosas pós-ganglionares) para pacientes com hipertensão gerou quadros de depressão em cerca de 15% deles. Então foi descoberto que a reserpina é uma substância que impede o armazenamento da serotonina e da noradrenalina nas vesículas sinápticas após sua recaptação, dessa forma os neurotransmissores permanecem no citoplasma, onde são degradados pela enzima MAO (monoaminoxidase).